Un alt rol esențial în filmografia sa este cel al scriitoarei Anaïs Nin în Henry & June (1990), regizat de Philip Kaufman. Interpretarea Mariei de Medeiros a fost elogiată pentru finețea și sensibilitatea cu care a dat viață unei figuri complexe, într-o poveste despre iubire, sexualitate și creație artistică.
Distinsă cu Premiul pentru cea mai bună actriță la Festivalul de la Veneția în 1994 pentru Two Brothers, My Sister (Três Irmãos) de Teresa Villaverde, artista portugheză are o filmografie remarcabilă, cu peste 100 de titluri. A lucrat cu regizori precum João César Monteiro (în filmul căruia, Silvestre, a debutat la 15 ani), Chantal Akerman, Susanne Schiffman, Manoel de Oliveira, Istvan Szabo, Bigas Luna, Abel Ferrara, Antonietta de Lillo, Isabel Coixet și Guy Maddin, și a apărut în filme alături de Mark Ruffalo, Isabella Rossellini sau Charlotte Rampling. Are un parcurs important și în teatru, încă de la debut.
Cele mai recente filme în care joacă au fost prezentate în 2025 la Berlinală (Reflet dans un diamant mort, r. Hélène Cattet, Bruno Forzani) și la Cannes (Le Roi Soleil, r. Vincent Maël Cardona, Ange, r. Tony Gatlif).
